دکتر سید سلمان فاطمی

نقش حیاتی تلومر DNAدر افزایش طول عمر انسان چیست؟(تلاش برای کشف راز طول عمر)
ثابت ماندن اندازه ی تلومرDNA و کشف راز طول عمر انسان

چگونگی پیر شدن و در نهایت مرگ موجودات زنده، هنوز بهصورت قطعی مشخص نشده است. بهصورت نظری سلولها توانایی تقسیم تا بینهایت و نامیرا را دارا هستند اما در دی آن ای(DNA) زائدههایی به نام تلومر وجود دارد که در هر تقسیم سلولی اندازه آنها کوتاهتر شده و در نهایت پس از به پایان رسیدن آن، تقسیم سلولی متوقف میشود. این سیر از ابتدای شکلگیری جنین و سلول تخم آغاز میشود و تا پایان مرگ موجود زنده ادامه دارد. اندازه تلومر هر فرد بسته به ساختار ژنتیکاش متفاوت است. در بعضی از مواقع که دیانای فرد دچار جهش میشود، سلولهای نامیرا یا سلولهای سرطانی شکل میگیرند که در تقسیم سلولی آنها، اندازه تلومر ثابت مانده و به عبارتی دارای ویژگی نامیرایی هستند و در نهایت به خاطر همین ویژگی، باعث مرگ موجود زنده میشوند.

(همیشه توانایی سلول برای بقا خوب نیست ، نمونه آن، سلول های سرطانی است که با سرعت زیاد تکثیر می شوند و در این موارد با مصرف زیاد انرژی، سلول های حیاتی بدن را از انرژی محروم می کنند. به همین ترتیب تکثیر زیاد و همیشگی سلول های خاص بدن به ویژه سلول های پرخور عصبی میتواند سلول های حیاتی بدن را از انرژی، محروم کند!)

دانشمندان در سالهای اخیر کشفیاتی داشتهاند که نشان میدهد برخی موجودات زمین قادرند عمر جاودانه داشته باشند و مرتبا سلولهای خود را بازسازی کنند. از جمله دو موجود دریایی دارای این ویژگی هستند، نوعی عروس دریایی و نوعی کرم پهن آبی!(البته این موجودات مغز بزرگی ندارند و تفاوت آنها با انسان در میزان این واحدهای پرخور- که انرژی کافی ای برای دیگر سلول ها باقی نمی گذارند- بسیار است. به بحثی در این مورد با عنوان امکان بازسازی اندامهای خودمان را در آینده خواهیم داشت؟! و بحث در مورد آن، در همین کانال مراجعه شود)

عروس دریایی نامیرا

با گسترش دانش ژنتیک و همچنین یافتههای جدید جانورشناسی و کشف موجوداتی که دارای عمر نامحدود هستند، دانشمندان امیدوارند بهزودی با یافتن ژن این نامیرایی و به کار بردن آن در ساختار ژنتیک انسان بشر را جاودانه سازند.

تحقیقات علمی نشان میدهد که مولکولهای(نه سلولها) بدن ما هر 10سال یک بار نو میشوند. یعنی بعد از گذشت این زمان دیگر اثری از مولکولهای کربن قدیمی در بدن هیچ انسانی پیدا نمیشود. پس ما هر 10سال یک بار عوض میشویم با این همه ما پیر میشویم و میمیریم. حالا موجود عجیبی پیدا شده که میتواند خودش را از نو تشکیل بدهد و هرگز نمیرد. «توربتوپ سیس نوتریکولا» یا عروس دریایی نامیرا همان موجود است و جزئی از خانواده مرجانها به حساب میآید. این موجود در حقیقت یک ستاره دریایی است که میتواند به نخستین مرحله زندگیاش برگردد. نوتریکولا این کار را از طریق یک نوع جهش سلولی انجام میدهد.

این جهش سلولی انجام میشود که عروس دریایی به حالت دیگری تغییر میکند یعنی دارای سلولهای جدیدی میشود.برای این کار ابتدا چتر عروس دریایی خودش را به توده مولکولی تبدیل میکند و بعد تمام موها و شاخکها را جذب خودش میکند. بعد موهای تغییر شکل یافته به این توده متصل شده و توده لحمی اولیه بهوجود میآید. از رشد این توده یک عروس دریایی جدید متولد میشود. از نظر تئوری این عمل میتواند بینهایت بار تکرار شود بنابراین از نظر پیولوژیکی این نوع از عروس دریایی نامیرا محسوب میشود.

کرمهای پهن آبی

در همین حال دانشمندان دانشگاه ناتینگهام در انگلیس در تحقیقات تازه خود بر این باورند که آنها راز جاودانگی و نامیرایی بالقوهای را برای انسانها در کرمهای پهن (Flatworm) شناسایی کردهاند.

آنها دو گونه از کرمهای پهن را که میتوانند خود را بارها و بارها همگونسازی یا حتی بازسازی کنند، مورد بررسی قرار دادند و یافته آنها امید دانشمندان را برای یافتن راهی برای از بین بردن اثرات ناشی از پیری در سلولهای انسانی دوچندان کرده است.

این کرمهای پهن از خانواده پلانارین (planarian) هستند که برای دورانی طولانی دانشمندان را مجذوب ترمیم نامحدود خود کردهاند. طی این پژوهش از یک کرم اصلی که به قطعات ریز تکهتکه شده بود حدود 20 هزارکرم پهن جدید بهدست آمد و تیم پژوهشی چگونگی جایگزینی سلولهای پیر یا آسیب دیده اینگونه کرم شگفت انگیز را بررسی کردند.

مدیر این پژوهش میگوید: ما در حال مطالعه 2گونه از کرمهای پهن هستیم که یکی از آنها مانند ما تولید مثل جنسی دارد و دیگری تکجنسی یا بیجنس است و از راه به دو نیم شدن تکثیر میکند. بهنظر میرسد هر دو گونه توان بازسازی نامحدود دارند .

کلید جاودانگی کرم پهن در تلومرهای آنهاست. تلومر بخش کوچکی از DNA است که در کلاه انتهای کروموزومها قرار دارد، پاسداری و محافظت از آنها در برابر آسیب و از دست دادن عملکرد سلول در ارتباط با افزایش سن است.

هربار که یک سلول تقسیم میشود کلاه تلومر آن کوتاهتر میشود. هنگامی که آنها بیش از حد کوتاه میشوند، سلول توانایی خود را برای تجدید و تقسیم از دست میدهد. پژوهشها نشان میدهد که جانوران جاودانه دارای سلولهایی هستند که توانایی حفظ طول تلومر بهطور نامحدود را دارند و بههمین دلیل سلولهای جاندار میتوانند همچنان به تقسیم و بازسازی خود ادامه دهند.

رئیس تیم پژوهشی دانشگاه ناتینگهام پیشبینی کرده بود که کرمهای پهن فعالانه بخش پایانی کروموزومهای خود را در سلولهای بنیادی بالغ حفظ میکنند که این امر منجر به جاودانگی از دیدگاه نظری میشود. مرگ به واسطه بیماریها یا شکار شدن از جاودانگی تجربی و عملی آنها جلوگیری میکند.

وی در این باره میگوید: اطلاعات ما یکی از پیشبینیها در مورد آنچه یک حیوان را بهطور بالقوه جاودانه میکند را برآورده کرده است و در آخر میافزاید که اهداف آینده ما در این پژوهش درک جزئیات بیشتر این مکانیسم و چگونگی فرگشت (تکامل) حیوانات جاودانه خواهد بود.

سلولهای معمولی انسان، فانی هستند و نمیتوانند برای همیشه خود را بازسازی کنند. همانطور که لئونارد هایفلیک در نیم قرن پیش نشان داده است، سلولهای انسانی دارای طول عمر تکثیر محدودی هستند و سلولهای پیرتر زودتر از سلولهای جوان به این محدوده میرسند. این محدودهی هایفلیک از طول عمر سلولی مستقیما مرتبط با تعداد تکرارهای قطعه DNA خاصی است که در انتهای کروموزمهای حامل مواد ژنتیکی قرار گرفته است.

این تکرارهای DNA بخشی از ساختارهای پوششی حفافظتی است که تلومر نامیده میشوند. تلومرها انتهای کروموزومها را از نوآراییهای ناخواسته و بیجای DNA که موجب بیثباتی ژنوم میشوند، محافظت میکنند. با هر بار تقسیم سلول، DNA تلومری کوتاهتر میشود و در نهایت به جایی میرسد که دیگر قادر به حفاظت از انتهاهای کروموزمها نیست. این کاهش پیوسته در طول تلومر مانند یک ساعت مولکولی عمل میکند که دارای شمارش معکوسی تا زمان رسیدن به انتهای رشد سلول است. کاهش توانایی رشد سلول بهطور قوی با فرایند پیر شدن مرتبط است و کاهش جمعیت سلولها مستقیما در ایجاد ضعف، بیماری و نارسایی اعضا نقش دارد.

در مقابل فرآیند کوتاه شدن تلومرها، آنزیم تلومراز قرار دارد که بهطور منحصربهفردی فرایند پیر شدن سلول را به تاخیر میاندازد و حتی موجب معکوس شدن آن میشود. تلومراز با افزایش طول تلومرها و افزودن تکرارهای DNA از دست رفته با فرآیند پیر شدن سلول مبارزه میکند و بهطور موثری موجب افزایش طول عمر سلول میشود.

تلومرازها طول تلومرها را با سنتر مکرر قطعات شش نوکلئوتیدی از DNA افزایش میدهند (با اضافه کردن توالی GGTTAG در انتهای کروموزومها از روی الگوی RNA که درون خود آنزیم قرار گرفته است).(شش تایی حيات!)
با این حال فعالیت آنزیم تلومراز برای بازیابی کامل تکرارهای از دست رفتهی DNA تلومریک کافی نیست و نمیتواند کاملا فرایند پیر شدن سلولی را متوقف سازد. کوتاه شدن تدریجی تلومرها روی قابلیت تکثیر سلولهای بنیادی بالغ انسانی (سلولهایی که موجب نوسازی بافتها و اعضای پیر در بدن میشوند) تاثیر منفی میگذارد. فعالیت تلومراز در سلول بنیادی بالغ صرفا موجب کاهش دادن سرعت شمارش معکوس ساعت ملکولی میشود و بهطور کامل نمیتواند موجب نامیرایی سلولها شود. بنابراين سلولهای بنیادی بالغ در انسان سالخورده بهعلت کاهش یافتن طول تلومر ضعیف میشوند که این امر موجب افزایش زمان بهبود زخمها و تخریب بافتها در نتیجهی کافی نبودن جمعیت سلولی میشود.

تحقیقات انجامشده در آزمایشگاه چن و همکارانش اخیرا مرحلهای حیاتی در چرخهی کاتالیستی تلومراز کشف کرده است که این مرحله توانایی آنزیم تلومراز را برای سنتز تکرارهای DNA تلومریک در انتهاهای کروموزومها محدود میکند. پروفسور چن گفت:

تلومراز یک سیستم ترمز داخلی برای تضمین این که سنتر تکرارهای DNA تلومریک دقیق و بدون خطا انجام شود، دارد. اگرچه این ترمز محافظتی فعالیت کلی آنزیم تلومراز را نیز محدود میکند. پیدا کردن راهی برای رها کردن درست این ترمز روی آنزیم تلومراز امکان بازیابی طول از دست رفتهی تلومر در سلولهای بنیادی بالغ و حتی معکوس کردن پیر شدن سلول را فراهم میکند.

منظور از ترمز ذاتی آنزیم، یک سیگنال توقفی است که درون الگوی RNA خود آنزیم قرار گرفته است و پیغام توقفی برای عمل آنزیم محسوب میشود. زمانی که تلومراز سنتز DNA را برای تکرار بعدی آغاز میکند، این سیگنال توقف هنوز فعال است و سنتز DNA را محدود میکند.( وجود این ترمز شاید یک میراث تکاملی بوده است تا از زنده ماندن بیش از حد موجود زنده در زمانی که کارکرد و کیفیت زندگی او پایین می آید و سلولهای بدن او کارایی مناسب ندارد، جلوگيري کند تا جا برای افراد جوانتر و سالمتر باز شود. از طرف ديگر، یک فرد پیر هشتاد ساله با صدها درد لاعلاج مواجه است تصور کنید سن او بدون بهبود و تغییر شرایط زندگی، به سیصد سال برسد، چگونه این همه درد و مصیبت را تحمل کند!!

این به آن معنی نیست که دراز کردن طول عمر، غیر ممکن است بلکه اگر شرایط بسیار مناسبی فراهم شود و برخی نقص ها در جسم انسان اصلاح گردد و میزان انرژی لازم برای ایجاد و سوخت و ساز سلولهای جدید و نو فراهم شود، در آن زمان ممکن است این ترمز های طبیعی بر آنزیم تلومراز، کمتر عمل کنند.

ولی در شرایطی که نخستین مقدمات حیات برای حتی نوزادان و کودکان فراهم نیست و نمونه زشت آن را مثلا در جنگ های آخر الزمان به ویژه در کشور یمن شاهدیم، در این شرایط قحطی و گرسنگی، هرگز فکر کردن به افزایش سن یک فرد هشتاد ساله جايی ندارد.

و در این شرایط برداشتن ترمز طبیعی از آنزیم تلومراز، همان کاری را خواهد کرد که یک سلول سرطانی نفرت انگیز، در بدن میکند. سلول سرطانی بی مهابا رشد میکند و همه انرژی دیگر سلول ها را می خورد ولی در نهایت با کشتن صاحب خود، نه اثری از فرد بیمار باقی میماند و نه اثری از سلول سرطانی فعال و پيشرو!)

با هدف قرار دادن سیگنالی که از آغاز تکرار دوباره سنتز DNA جلوگیری میکند، عمل آنزیم تلومراز را می توان در جهت جلوگیری از کوتاه شدن تلومر تحریک کرد و موجب جوان شدن دوبارهی سلولهای بنیادی بالغ شد.

بیماریهای انسانی نظیر دیس کراتوز مادرزادی (dyskeratosis congenita)، کم خونی آپلاستیک (aplastic anemia) و فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (idiopathic pulmonary fibrosis)، از لحاظ ژنتیکی با جهشهایی که دارای تاثیر منفی روی فعالیت تلومراز هستند یا در سرعت بخشیدن کاهش طول تلومر نقش دارند، مرتبط بودهاند. نتیجهی کوتاه شدن سریع تلومرها پیری زودرس و افزایش تخریب ارگانها و کم شدن طول عمر بیمار در نتیجهی کافی نبودن جمعیت سلولی است. افزایش فعالیت تلومراز امیدوار کننده ترین راه درمان این بیماریها است.

با این که افزایش فعالیت تلومراز میتواند جوانی را به سلولهای پیر هدیه دهد و بیماریهای پیری زودرس را درمان کند، ولی این جا یک مشکلی هم وجود دارد. همانطور که سلولهای بنیادی جوان از تلومراز برای جبران کاهش طول تلومر استفاده میکنند، سلولهای سرطانی نیز برای حفظ رشد نابهجا و مخرب خود از تلومراز استفاده میکنند. تقویت و تنظیم عمل تلومراز باید با دقت انجام شود و روی خط باریکی بین جوانسازی دوباره سلولها و بالاتر شدن خطر رشد سرطان حرکت کند.

بقیهی سلولهای بدن، یعنی سلولهای بدنی که عمدهی سلولهای بدن را تشکیل میدهند دارای فعالیت تلومراز نیستند. از آنجایی که تلومراز رشد کنترلنشدهی سلولهای سرطانی را تحریک میکند، این ویژگی سلولهای بدنی انسان خطر رشد سرطان را کاهش میدهد. بر این اساس داروهایی که فعالیت تلومراز را در همهی سلولها بدون هیچ تمایزی افزایش میدهند، مطلوب نیستند. برای تقویت دقیق فعالیت تلومراز بهصورت انتخابی در سلولهای بنیادی بالغ، این کشف نشان میدهد مرحله حیاتی در چرخهی کاتالیستی تلومراز هدف مهم داروی جدید است. داروهای کوچک مولکولی برای افزایش فعالیت تلومراز به صورت اختصاصی در سلولهای بنیادی برای درمان بیماری و همچنین درمانهای ضد پیری بدون افزایش خطر ابتلا به سرطان میتواند طراحی شود.
http://lms.bums.ac.ir/mod/forum/discuss.php?d=1409#p3310

https://www.zoomit.ir/2018/3/8/269352/hidden-secret-of-immortality-enzyme-telomerase/