تلاش برای کشف درمان های جدید در فراموشی
خلاصه: محققان ساختار هسته nucleus را شناسایی کردند و این، اولین مرحله در تشکیل آمیلوئید در بیماری های عصبی مانند هانتینگتون و آلزایمر است.
این مطالعه یک روش رادیکال را برای درمان این بیماری ها پیشنهاد می کند: توقف مرحله اولیه تشکیل آمیلوئید(الیگومر شدن پیشگیرانه ی polyQ)
آنها کشف کردند که هسته در یک مولکول پروتئین واحد، تشکیل می شود و مهار این ساختار می تواند به طور بالقوه پیشرفت بیماری را متوقف کند.
این رویکرد می تواند روش های درمانی ده ها بیماری مرتبط با آمیلوئید را تغییر دهد.
حقایق کلیدی:
تشکیل آمیلوئید عامل بیماری، توسط ساختاری به نام هسته- که در یک مولکول پروتئین یافت می شود- آغاز می گردد.
این مطالعه از یک روش جدید، انتقال انرژی رزونانس آمفی فلوئوریک فورسترDistributed Amphifluoric Förster Resonance Energy Transfer (DAmFRET)، برای مشاهده ی خودآرایی پروتئین در سلول ها استفاده کرد.
تعداد بحرانی تکرارهای گلوتامین (Qs) در یک توالی پروتئین برای تشکیل هسته، 36 تا شناسایی شد که یک هدف دقیق برای مداخله ی درمانی ارائه میکند.
منبع: موسسه تحقیقات پزشکی Stowers
بیماری های مخرب عصبی مانند هانتینگتون، آلزایمر و پارکینسون که همگی با رسوبات پروتئینی در مغز به نام آمیلوئید، مرتبط هستند.
علیرغم سرمایهگذاریهای تحقیقاتی گسترده در مورد علت و سمیت آمیلوئیدها، رمزگشاییِ اولین گام در شکلگیری برای ابداع روشهای درمانی مؤثر، مبهم باقی مانده است.
برای اولین بار، دانشمندان در موسسه تحقیقات پزشکی استورز، ساختار اولین مرحله تشکیل آمیلوئید، به نام nucleus، را برای بیماری هانتینگتون کشف کردند.
مطالعه ی منتشر شده در eLife در 13 ژوئن 2023، از آزمایشگاه راندال هالفمن، یک روش جدید و رادیکال برای درمان نه تنها هانتینگتون، بلکه دهها بیماری دیگر مرتبط با آمیلوئید را پیشنهاد میکند و این، پیشگیری از مرحله ی اولیه ی محدود کننده ی سرعت تشکیل آمیلوئید است.
هالفمن میگوید: «این اولین بار است که کسی ساختار یک هسته آمیلوئید را بهطور تجربی تعیین میکند، حتی اگر بیشتر بیماریهای عصبی تخریبکننده ی اصلی با آمیلوئیدها مرتبط باشند.»
یکی از اسرار بزرگ هانتینگتون، آلزایمر و ALS این است که چرا بیماری با آمیلوئید همزمان می شود، اما خود آمیلوئیدها مقصر اصلی نیستند.
تج کاندولا، دکترا، و شریرام ونکاتسان، دکترا، نویسندگان اول، به طور منحصر به فردی، ساختار هسته آمیلوئید را برای هانتینگتون شناسایی کردند و کشف کردند که هسته در یک مولکول پروتئین واحد تشکیل می شود.
پروتئین ها کارگران کارخانه سلول هستند که از توالی های منحصر به فرد 20 اسید آمینه و بلوک های سازنده آنها ساخته شده اند. برخی پروتئین ها تکرار یکی از این اسیدهای آمینه را گلوتامین (به اختصار Q) دارد.
هانتینگتون و هشت بیماری دیگر که مجموعاً «بیماریهای PolyQ» نامیده میشوند، زمانی رخ میدهند که پروتئینهای خاصی تکرار بیش از حد طولانی داشته باشند. به نوعی، این باعث میشود پروتئینها در ساختار خاصی جمع شوند و یک واکنش زنجیرهای را آغاز میکند که سلول را میکشد.
هالفمن میگوید: «برای سه دهه، ما میدانستیم که هانتینگتون و بیماریهای کشنده ی مربوط به آن، زمانی اتفاق میافتد که پروتئینها حاوی بیش از 36 کیو به صورت متوالی باشند و باعث تشکیل زنجیرهای از پروتئین در مغز شوند، اما نمیدانستیم چرا.
ما اکنون متوجه شدهایم که اولین حلقه در این زنجیره چگونه به نظر میرسد، و با انجام این کار، راه جدیدی برای متوقف کردن آن، کشف کردهایم.
پروفسور جرمی اشمیت، Ph.D از دانشگاه ایالتی کانزاس، گفت: «صادقانه بگویم، من از اینکه چنین مدل فیزیکی بصری هستهزایی با وجود پیچیدگی ذاتی محیط سلولی پدیدار شد، شگفتزده هستم.
من واقعاً از شهود و فرضیه های قابل آزمایشی که این اثر الهام می گیرد هیجان زده هستم.
یک تغییر اساسی در روش درمانی
این یافته های جدید به طور بالقوه یک تغییر مهم برای نحوه نگرش ما به آمیلوئیدها هستند. نتایج این تحقیق نشان میدهد که مراحل اولیه ی تشکیل آمیلوئید، درست پس از تشکیل هسته، است که باعث مرگ سلولهای عصبی میشود.
همراه با کشف ساختار کلیدی که تشکیل آمیلوئید polyQ را آغاز می کند، محققان دریافتند که این ساختار فقط در مولکول های جدا شده از پروتئین تشکیل می شود.
انباشته کردن پروتئین ها به جای دسته های جدای پروتئینی در سلول ها، به طور کلی تشکیل آمیلوئیدها را متوقف کرد. این یک راه درمانی جدید است که تیم قصد دارد بیشتر در موش ها و ارگانوئیدهای مغزی کشف کند.
دکتر سید سلمان فاطمی . نورولوژیست, [06/14/2023 05:17 ب.ظ]
یک تکنیک جدید که اخیرا توسط آزمایشگاه Halfmann توسعه یافته است، انتقال انرژی رزونانس آمفی فلوریک فورستر (DAmFRET)، نشان می دهد که چگونه یک پروتئین در سلول های منفرد خود، جمع می شود. معلوم شد که این روش برای مشاهده رویداد هستهزایی تشکیلدهنده آمیلوئید محدودکننده ی سرعت، بسیار مهم است.
هالفمن میگوید: «یک نوآوری کلیدی این بود که حجم واکنش را تا حدی به حداقل برسانیم که بتوانیم تصادف آن را شاهد باشیم؛ سپس توالی را تغییر دهیم تا بفهمیم، چه چیزی بر آن حاکم است.
طراحی و آزمایش الگوهای خاص Qs، به تیم این امکان را داد تا حداقل ساختاری را- که میتواند آمیلوئید تشکیل دهد و مجموعهای از چهار رشته با سه Qs در مکانهای خاص است، استنباط کنند.
این کریستال ریز درون یک مولکول پروتئین، اولین گام در یک واکنش زنجیره ای است که منجر به بیماری می شود.
هالفمن میگوید: «کار قبلی در لولههای آزمایش، از یک هسته مونومر پشتیبانی میکرد، اما این مدل بحثبرانگیز بوده است. ما اکنون شواهد محکمی داریم که نشان میدهد 36 Q، عدد حیاتی برای هستهزایی است که در مولکولهای تک پروتئین اتفاق میافتد، و علاوه بر این، این روش در داخل سلولهای زنده اتفاق میافتد.
در اصل، این کار یک مدل مولکولی برای بررسی ساختار هر هسته آمیلوئید ارائه می دهد. علاوه بر این، همبستگی بین پیری و آمیلوئیدها نشان میدهد این روش ممکن است در نهایت مکانیسمهای مولکولی را- که باعث پیری میشوند- آشکار کند. رویکرد پیشگیرانه برای حذف یا حداقل به تأخیر انداختن هستهزایی، امیدی را برای افراد مبتلا به پروتئینهای پاتولوژیک PolyQ ایجاد میکند.
هالفمن گفت: «شگفتی در حال ظهور، این است که همه چیز از یک رویداد منفرد یعنی یک تغییر خود به خود در شکل پروتئین، آغاز می شود.
این رویداد واکنش زنجیرهای را برای آمیلوئیدهایی که سلولها را میکشند، شعلهور میکند و ممکن است بینش مهمی در مورد چگونگی ایجاد بیماری های آمیلوئیدی ارائه دهد.
خلاصه
تجمع پلی گلوتامین پاتولوژیک با یک کریستال پلیمری خود مسموم کننده، آغاز می شود.
هدف دیرینه تحقیقات آمیلوئید، مشخص کردن اساس ساختاری رویداد هستهزاییِ تعیینکننده ی سرعت، بوده است. با این حال، ماهیت زودگذر هستهزایی، این هدف را با روشهای بیوشیمی، زیستشناسی ساختاری و محاسباتی موجود دست نیافتنی کرده است.
در اینجا، ما به محدودیت پلیگلوتامین (polyQ)، یک توالی پلی پپتیدی که باعث ایجاد هانتینگتون و سایر بیماریهای نورودژنراتیو مرتبط با آمیلوئید میشود، زمانی که طول آن از یک آستانه ی مشخص فراتر رود، پرداختیم.
برای شناسایی ویژگیهای اساسی هسته آمیلوئید polyQ، ما از یک گزارشگر مستقیم درون سلولی خودتداعی استفاده کردیم تا فرکانسهای هستهزایی را به عنوان تابعی از غلظت، الگوهای ساختاری و جایگشتهای توالی polyQ منطقی تعیین کنیم.
ما دریافتیم که هستهزایی پلی Q که از نظر پاتولوژیک گسترش یافته است شامل بخشهایی از سه باقی مانده ی گلوتامین (Q) در هر موقعیت دیگر است. ما با استفاده از شبیهسازیهای مولکولی نشان میدهیم که این الگو یک زیپ فضایی چهار رشتهای را با زنجیرههای جانبی Q درهم رمزگذاری میکند و پس از تشکیل زیپ، رشد خود را با درگیر کردن پلی پپتیدهای ساده بر روی صورت های متعامد، به روشی که مشخصه ی کریستال های پلیمری با هسته های درون مولکولی است، مسموم کرد. ما همچنین نشان میدهیم که الیگومر شدن پیشگیرانه ی polyQ، هستهسازی آمیلوئید را مهار میکند.
با کشف ماهیت فیزیکی رویداد محدود کننده سرعت برای تجمع polyQ در سلول ها، یافته های ما علت مولکولی بیماری های polyQ را روشن می کند.
https://neurosciencenews.com/amyloid-huntingtons-neurology-23460/?fbclid=IwAR1cJotsBbKzwdPYvvYO0HdjvsX3AXCN1OOJirOyy0LBXkBO6Rh8qoWNcrY
آدرس مطب : اصفهان ، خیابان آمادگاه ، روبروی داروخانه سپاهان ، مجتمع اطبا ، طبقه اول
تلفن : 32223328 - 031